Kan kalorirestriktion bekämpa både åldrande och fetma samtidigt?

Åldrande är i grunden en gradvis försämring av människokroppen och dess komponenter över tid. Till vår stora besvikelse har åldrandet länge stått som en oöverstiglig barriär för mänsklighetens strävan efter förlängt liv och vitalitet. Nuvarande teorier om åldrande fokuserar på nyckelfaktorer som metabolism, oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion och epigenetiska förändringar. Moderna tekniska framsteg och metoder har lett till livsmedelsöverskott i industrialiserade nationer. Men även om många av dessa nationer har löst hungerproblemet, har detta överskott av livsmedel drastiskt ökat fetmafrekvensen. Överdriven viktökning, fetma och ökad fettmassa är direkt kopplade till högre sjukdoms- och cancerfrekvens, ofta förvärrad av åldersrelaterad metabolisk stress. Trots det moderna livets konsekvenser blir människor världen över äldre än någonsin tidigare. Som ett resultat söker befolkningar i alla åldrar ett brett utbud av naturliga produkter och alternativa metoder i hopp om att leva ett längre och hälsosammare liv. Detta har lett till outtröttlig forskning för att avslöja hemligheterna bakom lång livslängd och metabolisk reglering.

Kalorirestriktion
En av de grundläggande teorierna om åldringsprocessen handlar om att rikta in sig på och ändra ämnesomsättningen. Kalorirestriktion (CR) är den process varigenom en organism upplever ett minskat kaloriintag i förhållande till dess normaliserade kaloribehov och är en grundläggande strategi inom metabolisk- och åldringsforskning. Genom att minska kaloriintaget hos olika organismer har forskare upptäckt ett betydande samband mellan ökad livslängd och kalorireduktion hos många olika organismer (t.ex. möss, primater, insekter etc.). Även om kliniska prövningar har haft viss framgång när det gäller CR, är problem med följsamhet en utmaning i dessa studier. Människor har utvecklats för att inta och lagra kalorier, och att frivilligt begränsa kaloriintaget går emot dessa medfödda mekanismer, vilket förståeligt nog är oattraktivt. Icke desto mindre kan metabolisk modulering genom kalorirestriktion och andra medel lindra eller bota symtomen på åldersrelaterade sjukdomar samtidigt som livslängden ökar. CR kan ge många fördelar, inklusive, men inte begränsat till; ökad glukoshomeostas, minskad oxidativ stress, positiva förändringar i genuttryck och ökad cellproliferation. Omvänt har jakten på föreningar som kan efterlikna CR, kända som antingen CR-mimetika eller efterliknare, fortsatt på grund av de inneboende svårigheterna med att implementera CR i kliniska miljöer.

CR-mimetika
Som ett alternativ till CR har CR-mimetika, både syntetiska och naturliga, intensivt studerats för sin potential att efterlikna de önskvärda metaboliska fördelarna med CR. Nyare forskning har undersökt nya möjligheter för näringsbaserade kalorirestriktionsmimetika i syfte att mildra de negativa konsekvenserna av fetma och åldrande. I det följande fördjupar vi oss i några av de mest uppdaterade forskningsresultaten och de senaste framstegen inom CR-mimetika. Under det senaste decenniet har forskning kontinuerligt identifierat potentialen hos CR-mimetika i ett brett spektrum av vävnader, organ och metaboliska processer som är avgörande för att upprätthålla hälsa och homeostas under hela livet, inklusive men inte begränsat till:

- Fetma/Fettvävnad
- Inflammation/Oxidativ stress
- Tarmmikrobiota hälsa
- Icke-alkoholisk fettlever
- Skelettmuskelfunktion
- Glukoshomeostas
- Kardiovaskulär hälsa

I det följande kommer jag att fokusera på flera framstående och väldokumenterade växtbaserade produkter och föreningar som belyser deras potential som CR-mimetika.

Resveratrol
Resveratrol (RSV) är en växtbaserad polyfenol som finns i höga koncentrationer i druvor, som har intensivt studerats för sin potential som CR-mimetikum. RSV har kontinuerligt visat sig aktivera SIRT1 och andra sirtuinproteiner som är associerade med ökad livslängd och förbättrad metabolisk hälsa, liknande de fördelar som observeras vid CR. Denna aktivering ensam kan leda till olika fördelar, inklusive förbättrad insulinkänslighet, förbättrad mitokondriell funktion och ökad fettmetabolism. En studie upptäckte att RSV potentiellt kunde efterlikna effekterna av CR genom att minska plasmanivåerna av cytokiner, främja lipolys och fettsyreupptag, samt potentiellt hämma NF-kB-vägen hos feta råttor. Detta ledde till minskad kroppsvikt och reducerade nivåer av inflammatoriska biomarkörer i fettvävnaden. I en annan dubbelblind klinisk studie ändrade trans-resveratrol-supplementering gensignaleringen i adipocyter och minskade storleken på bukfettceller hos feta män i åldern 40 till 65 år.

Även om RSV:s anti-fetma potential är lovande, har forskning också visat att RSV kan rikta in sig på komorbiditeterna vid tillståndet såsom icke-alkoholisk fettlever (NAFLD) och CVD. En dubbelblind, randomiserad kontrollerad studie fann att daglig RSV-supplementering minskade inflammation och skador på leverceller. Dessutom antydde studien att resveratrol kunde vara effektivare än livsstilsförändringar som en interventionsstrategi hos patienter med NAFLD. Som noggrant dokumenterats kan RSV-supplementering också ge potentiella kardioskyddande fördelar för det åldrande hjärtat och kan mildra CVD-riskfaktorer genom dess antiinflammatoriska, antioxidanta, trombocythämmande och lipidsänkande egenskaper. När det gäller diabetes och metaboliskt syndrom har en nyare studie upptäckt att RSV kan ha bidragit till en blygsam förbättring av insulinkänsligheten hos möss, vilket påvisats genom reducerade nivåer av fastande och post-glukos bolusinsulin.

Även om denna evidens starkt stöder RSV som ett CR-mimetikum, har kliniska prövningar som undersöker effekterna av resveratrol ofta producerat motstridiga data, vilket gör det utmanande att dra definitiva slutsatser. Dessa oenigheter och variationer kan tillskrivas faktorer som skillnader i doser, kvaliteten på RSV, studiepopulationer och behandlingstid. Men med tanke på den betydande evidensen som stöder RSV, är det relativt svårt att argumentera mot dess potential som ett CR-mimetikum.

Grönt te-extrakt
Grönt te-extrakt är ett annat växtbaserat tillskott som har studerats intensivt för sina många hälsofördelar. Liksom RSV har grönt te-extrakt och dess isolerade föreningar undersökts för deras anti-fetma och CR-mimetiska potential. Inom dessa studier har bevis visat att dessa föreningar kan minska fetma, förbättra den metaboliska profilen och öka brunfärgningen av fettvävnad hos möss som matats med en fetrik kost. För att ytterligare stödja detta har grönt te-extrakt också visats förbättra insulinkänsligheten, minska oxidativ stress och inflammation, främja fettoxidation, aktivera sirtuinproteiner och förbättra celllivslängden. En nyligen genomförd systematisk översikt och metaanalys av kliniska prövningar visade att grönt te-tillskott främjade betydande minskningar av kroppsvikt och BMI. Dessutom var minskningar i midjemått anmärkningsvärda vid användning av grönt te i doser ≥800 mg/dag under mindre än 3 månader. Sammantaget tyder dessa fynd på att grönt te kan vara ett användbart tillskott till en balanserad kost och träningsregim för både åldrande och överviktiga befolkningar.

Quercetin
Quercetin, en annan naturlig växtpolyfenol, har fått betydande uppmärksamhet som en potentiell CR-mimetikum på grund av dess unika egenskaper. Liksom RSV kan quercetin potentiellt främja DNA-reparation och metabolisk reglering genom dess förmåga att aktivera sirtuinproteiner. Som dokumenterat har forskning visat de anti-cancer,

anti-åldrande, antioxidanta, antivirala och neuroskyddande fördelarna med quercetin. I en nyare studie undersöktes quercetins terapeutiska potential mot tidiga stadier av COVID-19. Fascinerande nog fann studien att quercetin kunde modulera den hyperinflammatoriska responsen och öka clearance av SARS-CoV-2 hos kliniska försökspersoner.

Slutsats
Naturliga CR-mimetika har väckt uppmärksamhet för sin potential att adressera både åldrande och fetma. Föreningar som resveratrol, som finns i druvor, och quercetin, en växtpolyfenol, har visat anti-åldrande effekter genom att aktivera sirtuinproteiner och främja DNA-reparation. De erbjuder också anti-fetmafördelar genom att förbättra metabolisk hälsa, minska inflammation och potentiellt hjälpa till med viktkontroll. Grönt te-extrakt, en annan CR-mimetika, har visat lovande resultat när det gäller att minska kroppsvikt, BMI och midjemått, vilket gör det till ett värdefullt verktyg för att bekämpa fetma samtidigt som det potentiellt förlänger livslängden. Utöver de nämnda naturliga CR-mimetika har många andra naturliga och syntetiska föreningar visat potential i forskning relaterad till ålder och fetma.

Som beskrivs i följande lista kan du tydligt se den överlappande anti-åldringspotentialen mellan CR och CR-mimetika.

- Metabolisk reglering (energibalans, proteinsyntes, AMPK/mTOR): CR, RSV, Quercetin, Grönt te-extrakt
- Genetisk translation och genomfunktion (DNA-reparation, genomstabilitet, autofagi, cellcykel): CR, RSV, Grönt te-extrakt
- Oxidativ stress och inflammation: CR, RSV, Quercetin, Grönt te-extrakt

CR-mimetika erbjuder spännande vägar för framtida forskning i jakten på förlängd livslängd och holistiska tillvägagångssätt för förbättrad metabolisk hälsa.

References

1. Steele CB, Thomas CC, Henley SJ, Massetti GM, Galuska DA, Agurs-Collins T, et al. Vital Signs: Trends in Incidence of Cancers Associated with Overweight and Obesity - United States, 2005-2014. MMWR Morbidity and mortality weekly report 2017; 66: 1052-1058, doi:10.15585/mmwr.mm6639e1.
2. Balasubramanian P, Howell PR, Anderson RM. Aging and Caloric Restriction Research: A Biological Perspective With Translational Potential. EBioMedicine 2017; 21: 37-44, doi:10.1016/j.ebiom.2017.06.015.
3. Whitaker R, Faulkner S, Miyokawa R, Burhenn L, Henriksen M, Wood JG, et al. Increased expression of Drosophila Sir 2 extends life span in a dose-dependent manner. Aging (Albany NY) 2013; 5: 682-691, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3808700/.
4. Lees H, Walters H, Cox LS. Animal and human models to understand ageing. Maturitas 2016; 93: 18-27, doi:https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.06.008.
5. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Frontiers in Genetics 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
6. Konings E, Timmers S, Boekschoten MV, Goossens GH, Jocken JW, Afman LA, et al. The effects of 30 days resveratrol supplementation on adipose tissue morphology and gene expression patterns in obese men. International Journal of Obesity 2013; 38: 470, doi:10.1038/ijo.2013.155.
7. Gómez-Zorita S, Fernández-Quintela A, Lasa A, Hijona E, Bujanda L, Portillo MP. Effects of resveratrol on obesity-related inflammation markers in adipose tissue of genetically obese rats. Nutrition 2013; 29: 1374-1380, doi:https://doi.org/10.1016/j.nut.2013.04.014.
8. Gabandé-Rodríguez E, Gómez de Las Heras MM, Mittelbrunn M. Control of Inflammation by Calorie Restriction Mimetics: On the Crossroad of Autophagy and Mitochondria. Cells 2019; 9, doi:10.3390/cells9010082.
9. Shintani T, Shintani H, Sato M, Ashida H. Calorie restriction mimetic drugs could favorably influence gut microbiota leading to lifespan extension. Geroscience 2023, doi:10.1007/s11357-023-00851-0.
10. Faghihzadeh F, Adibi P, Rafiei R, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutrition Research 2014; 34: 837-843, doi:10.1016/j.nutres.2014.09.005.
11. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The Journal of clinical investigation 2001; 108: 1167-1174, doi:10.1172/jci13505.
12. Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, Kroemer G. Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Cell Metabolism 2019; 29: 592-610, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.018.
13. Chung JH, Manganiello V, Dyck JR. Resveratrol as a calorie restriction mimetic: therapeutic implications. Trends Cell Biol 2012; 22: 546-554, doi:10.1016/j.tcb.2012.07.004.
14. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview. Front Pharmacol 2020; 11: 1225, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
15. Pang L, Jiang X, Lian X, Chen J, Song E-F, Jin L-G, et al. Caloric restriction-mimetics for the reduction of heart failure risk in aging heart: with consideration of gender-related differences. Military Medical Research 2022; 9: 33, doi:10.1186/s40779-022-00389-w.
16. Günther I, Rimbach G, Mack CI, Weinert CH, Danylec N, Lüersen K, et al. The Putative Caloric Restriction Mimetic Resveratrol has Moderate Impact on Insulin Sensitivity, Body Composition, and the Metabolome in Mice. Mol Nutr Food Res 2020; 64: e1901116, doi:10.1002/mnfr.201901116.
17. Berman AY, Motechin RA, Wiesenfeld MY, Holz MK. The therapeutic potential of resveratrol: a review of clinical trials. npj Precision Oncology 2017; 1: 35, doi:10.1038/s41698-017-0038-6.
18. Lee MS, Kim CT, Kim Y. Green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate reduces body weight with regulation of multiple genes expression in adipose tissue of diet-induced obese mice. Annals of nutrition & metabolism 2009; 54: 151-157, doi:10.1159/000214834.
19. Chacko SM, Thambi PT, Kuttan R, Nishigaki I. Beneficial effects of green tea: a literature review. Chin Med 2010; 5: 13, doi:10.1186/1749-8546-5-13.
20. Vilella R, Izzo S, Naponelli V, Savi M, Bocchi L, Dallabona C, et al. In Vivo Treatment with a Standardized Green Tea Extract Restores Cardiomyocyte Contractility in Diabetic Rats by Improving Mitochondrial Function through SIRT1 Activation. Pharmaceuticals (Basel) 2022; 15, doi:10.3390/ph15111337.
21. Lin Y, Shi D, Su B, Wei J, Găman MA, Sedanur Macit M, et al. The effect of green tea supplementation on obesity: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res 2020; 34: 2459-2470, doi:10.1002/ptr.6697.
22. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview [Review]. Frontiers in Pharmacology 2020; 11, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
23. Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, Masoud AR, Umbayev B, Sergazy S, et al. Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research. Nutrients 2020; 12, doi:10.3390/nu12051344.
24. Di Pierro F, Khan A, Iqtadar S, Mumtaz SU, Chaudhry MNA, Bertuccioli A, et al. Quercetin as a possible complementary agent for early-stage COVID-19: Concluding results of a randomized clinical trial. Front Pharmacol 2022; 13: 1096853, doi:10.3389/fphar.2022.1096853.
25. Ahn J, Lee H, Kim S, Park J, Ha T. The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways. Biochem Biophys Res Commun 2008; 373: 545-549, doi:10.1016/j.bbrc.2008.06.077.
26. Mousavi A, Vafa M, Neyestani T, Khamseh M, Hoseini F. The effects of green tea consumption on metabolic and anthropometric indices in patients with Type 2 diabetes. J Res Med Sci 2013; 18: 1080-1086.
27. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Front Genet 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
28. Li Y, Yao J, Han C, Yang J, Chaudhry MT, Wang S, et al. Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients 2016; 8: 167, doi:10.3390/nu8030167.